HPVワクチン薬害全国原告団・弁護団は、薬害根絶デーである2021年8月24日に、9価HPVワクチン（シルガード9）の定期接種化に反対する意見書を提出しました。
こうした意見を述べるにあたって、当原告団・弁護団は、国立感染症研究所の作成した「９価ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶワクチン）ファクトシート」の問題点を精査した結果を添付しました。
多くの方が「HPVワクチンに関する真のファクト」に目を向けていただけることを心から望みます。
ＨＰＶワクチンに関する真のファクト
９価ＨＰＶワクチン（シルガード９）ファクトシートの問題点
２０２１年８月２４日
ＨＰＶワクチン薬害訴訟全国原告団
ＨＰＶワクチン薬害訴訟全国弁護団
はじめに
本意見書は、国立感染症研究所が２０２１年１月３１日付けで新たに作成し、２０２１年４月２０日にワクチン小委員会に提出された「９価ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶワクチン）ファクトシート」（以下、単に「９価ワクチンファクトシート」と表記する）の問題点を明らかにし、ＨＰＶワクチンに関する真のファクトを提示するものである。
ＭＳＤ社の９価ＨＰＶワクチン（シルガード９）が、２０２０年７月２１日に薬事承認され、厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会ワクチン評価に関する小委員会（以下、「ワクチン小委員会」と表記する）は、９価ＨＰＶワクチンを定期の予防接種に用いることの是非について検討することとし、そのためのファクトシート作成を国立感染症研究所に依頼した。
従来の２価及び４価のＨＰＶワクチンは、２０１０年７月７日付「ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンに関するファクトシート」（以下、これを「ファクトシート２０１０年版」と表記する）及び２０１１年３月１１日作業チーム報告書におけるファクトシート追加編（以下、これを「ファクトシート追加編」と表記する）によって収集・整理された情報に基づき、２０１０年１１月から、緊急促進事業の対象として接種勧奨、公費負担が行われ、２０１３年３月の予防接種法改正によって定期接種と位置付けられたものの、深刻な副反応を理由として、定期接種化からわずか約２ヶ月後の同年６月に積極勧奨が中止された。それから８年以上の期間が経過したが、いまだ、積極勧奨の再開には至っていない。
当原告団・弁護団は、上記のような２価及び４価のＨＰＶワクチンに関する経過を踏まえ、新たに承認された９価ＨＰＶワクチンについて、同じ過ちが繰り返されることを懸念し、２０２１年１月２２日付けで国立感染症研究所宛「ＨＰＶワクチンファクトシート作成に関する意見書」を発出し、従来のファクトシート（前記ファクトシート２０１０年版及び「ファクトシート追加編）の内容を抜本的に見直すとともに、この間に蓄積された２価及び４価のＨＰＶワクチンに関する危険性の情報を網羅的に収集するよう要望した。
ところが、今回、ワクチン小委員会に提出された９価ワクチンファクトシートは、上記要望に反し、従来のファクトシートの問題点をそのまま踏襲するとともに、この間に蓄積された２価及び４価のＨＰＶワクチンに関する危険性の情報の適切な評価を欠くものとなっている。このようなファクトシートに基づいて９価ＨＰＶワクチン（シルガード９）の定期接種化の是非を検討することは、従来の２価及び４価ワクチンが引き起こした深刻な副反応被害から目を背けるものであり、許されるべきものではない。
目次
（３）若い世代での子宮頸がん罹患数、罹患率は減少傾向にあること
（３）若い世代での子宮頸がん死亡数、死亡率は減少傾向にあること
３ ＨＰＶワクチンで予防できないＨＰＶに関連しない子宮頸がんの存在
（２）前がん病変の予防効果をもって有効性を認めることができないこと
（３）ＨＰＶワクチンが子宮頸がんを減少させたとの効果を導けないこと
（４）オーストラリアと英国ではワクチン接種世代で子宮頸がんが微増
（３）秋田県の子宮頸がん検診受診女性の細胞診異常の検討について
（４）宮城県での子宮頸がん検診受診女性の細胞診異常の結果について
（２）動物実験を含め、ＨＰＶワクチンの成分の危険性を示す各種報告
（６）安全性が確認されたとするＷＨＯや各国規制当局等の見解の問題性
第１ 子宮頸がんの基本的知見
９価ワクチンファクトシート1.(2)①1)（１２頁以下）では、子宮頸がんの年齢調整罹患率について１９９９年から２０１０年までの国際比較のグラフを示して（図４）、英米、オーストラリアなどで子宮頸がん罹患率はゆるやかに減少しているが、対照的に、日本では子宮頸がん罹患率の増加が続いていると指摘する。
確かに、国立がん研究センターが公表するがん情報サービスの「がんに関する統計データのダウンロード」（以下「がん統計」という）中のグラフデータベース[1]（以下、「データベース」という）によると、全年齢で見た子宮頸がんの年齢調整罹患率（全年齢・全国推計値・世界人口）は、２０１１年まで増加を続けていた。
しかし、２０１１年の１２．１（人口１０万対）をピークに、その後は減少に転じ（別紙１「子宮頸がん 年齢調整罹患率（人口１０万対） 年次推移」）、近年の子宮頸がんの年齢調整罹患率は、減少傾向ないし横ばいと言うことができる。
（３）若い世代での子宮頸がん罹患数、罹患率は減少傾向にあること
また、３９歳以下の若い世代での罹患数は、２０１１年の２８２８人をピークに減少傾向であり、がん統計中の全国がん罹患データ（２０１６年～２０１７年）によると、２０１７年は１９６７人となり、２００５年の１８６４人以来１２年ぶりに２０００人を下回った。
さらに、データベースに基づき罹患数、罹患率（人口１０万人対）の年次推移を年齢層別に見ると、３９歳以下の若い世代を含む次の年齢層ではいずれも、罹患数、罹患率が、以下に記載した年をピークに減少傾向にある（別紙２「子宮頸がん 年齢層別罹患数」及び別紙３「子宮頸がん 年齢層別罹患率」）。
このように、３９歳以下の若い世代での罹患数、罹患率は、減少傾向にあるといえる。
【罹患数・罹患率のピーク時】
罹患数 罹患率
２０〜２４歳 ２００６年 ２００６年
２５〜２９歳 ２０１１年 ２０１１年
３０〜３４歳 ２０１１年 ２０１１年
３５〜３９歳 ２０１０年 ２０１４年
４０〜４４歳 ２０１１年 ２０１１年
したがって、日本では子宮頸がん罹患率の増加が続いているとの指摘は誤りである。
なお、９価ワクチンファクトシートでは、英米、オーストラリアなどで子宮頸がん罹患率はゆるやかに減少しているとも指摘しているが、イギリスとオーストラリアではワクチン接種世代で子宮頸がん発生率が微増している。この点は後述する。
９価ワクチンファクトシート1.(2)②（２０頁以下）では、子宮頸がんの年齢調整死亡率が、日本では微増しており（図１１）、日本における子宮頸がん死亡率の増加は、３０歳代から５０歳代前半までで顕著で、高齢層では逆に死亡率が減少する傾向がある（図１２）と指摘する。
確かに、データベースによると、全年齢で見た子宮頸がんの年齢調整死亡率（全年齢・全国・世界人口）は、２０１４年まで増加を続けていた。
しかし、２０１４年の２．２３７（人口１０万対）をピークに、その後は減少に転じ（別紙４「子宮頸がん 年齢調整死亡率（人口１０万対） 年次推移」）、近年の子宮頸がんの年齢調整死亡率は、減少傾向ないし横ばいと言うことができる。
（３）若い世代での子宮頸がん死亡数、死亡率は減少傾向にあること
また、死亡数、死亡率（人口１０万人対）の年次推移を年齢層別に見ると、３９歳以下の若い世代を含む次の年齢層では、死亡数、死亡率のピークは以下の記載のとおりである（別紙５「子宮頸がん 年齢層別死亡数」及び別紙６「子宮頸がん 年齢層別死亡率」）。
このように、３９歳以下の若い世代での死亡数、死亡率は、減少傾向にあるといえる。
【死亡数・死亡率のピーク時】
死亡数 死亡率
２０〜２４歳 ２００９年 ２００９年
２５〜２９歳 ２０１４年 ２０１４年
３０〜３４歳 ２０１０年 ２０１０年
３５〜３９歳 ２０１２年 ２０１５年
４０〜４４歳 ２０１４年 ２０１１年
４５〜４９歳 ２０１４年 ２０１４年
５０〜５４歳 ２００２年 ２０１８年
５５〜５９歳 ２００８年 ２００８年
６０〜６４歳 ２０１２年 ２０１２年
上記のように、９価ワクチンファクトシートでは、日本における子宮頸がん死亡率の増加は、３０歳代から５０歳代前半までで顕著で、高齢層では逆に死亡率が減少する傾向がある（図１２）と指摘している。
しかし、かかる指摘は、年次推移における比較を述べているのか、年齢層別での比較を述べているのか、判然としない。
「死亡率の増加は、３０歳代から５０歳代前半までで顕著」との指摘は、年次推移における比較を述べているとすれば、上記(３)の説明から明らかな誤りである。年齢層別での比較を述べているとすれば、子宮頸がん死亡率は２０歳代では極めて低いのであるから、３０歳代から５０歳代前半が高くなるのは当然であり、これを「顕著」と述べて強調することは著しく誤解を招く表現である。
また、「高齢層では逆に死亡率が減少する傾向がある」との指摘は、その表現と、年齢層別の死亡率を示した図１２を引用していることから、年齢層別での比較を述べているとしか理解できないが、図１２の年齢階級別死亡率の推移を見ても、高齢層の死亡率は減少しておらず、明らかな誤りである。
以上のとおり、日本での子宮頸がんの年齢調整死亡率は日本では減少傾向ないし横ばいであるから、微増しているとの指摘はあたらない。また、「日本における子宮頸がん死亡率の増加は、３０歳代から５０歳代前半までで顕著で、高齢層では逆に死亡率が減少する傾向がある」との指摘は、誤りないし不正確である。
３ ＨＰＶワクチンで予防できないＨＰＶに関連しない子宮頸がんの存在
ＨＰＶの感染は、子宮頸がん（扁平上皮がん、腺がん）及びその前駆病変（ＣＩＮ２及び３）等の発症原因であり、ＨＰＶワクチンは、ＨＰＶ感染を予防することで、これらの疾患の発症を予防するものとされる。
この点、９価ＨＰＶワクチン（シルガード９）も、従来の２価及び４価ＨＰＶワクチン（サーバリックス及びガーダシル）と変わるところはない。
しかし、子宮頸がん全体の２割ほどを占める子宮頸部腺がんは、リスク要因、前がん病変からがん化する機序等について、ＨＰＶ持続感染との関係を含め、未解明な部分が多い。そして、子宮頸部腺がんには、がん組織からＨＰＶが検出されない、非ＨＰＶ関連の腺がんが一定数あることが知られており、近時、腺がんのうち３割ほどがＨＰＶ陰性のがんであるとする指摘もある[2]。
以上のように、ＨＰＶ感染に関連しないで発症する子宮頸がんが一定数あり、ＨＰＶワクチンはそれらの発症予防効果を期待できない。
この点は、子宮頸がん予防目的のワクチン接種を広く促進することの是非に関わる情報でありながら、従来のファクトシートにも、９価ワクチンファクトシートにもまったく言及がない。
ＨＰＶワクチンの接種を広く促進することの是非を評価するに当たっては、対象疾患たる子宮頸がんを予防する手段として、ワクチン以外にどのような方法があり、どの程度の効果が見込まれているのか等を検討する必要がある。
この点、子宮頸がんにおいては、検診という、死亡率や罹患率を減少させる効果が実証されており、かつ、より副作用が少なく安全な予防方法が存在する。ファクトシート追加編５頁にも、「子宮頸部擦過細胞診による子宮頸がん検診は罹患率・死亡率の減少効果が実証され、かつそのインパクトが大きく、すでに諸外国でも大きな成果を上げている。ＨＰＶワクチンの効果は特定のタイプに限定的と考えられるので、ワクチン導入は現在の子宮頸がん検診の実施を前提として行う必要がある」と指摘されていた。
検診による予防は、ＨＰＶ型が限定されないことに加えて、既感染のウイルスによる発症リスクやＨＰＶ感染を伴わない子宮頸がんについても効果がある点で、ＨＰＶワクチンよりもはるかに広い範囲に効果がある。検診に伴う身体的侵襲は軽微であり、副作用等の健康被害が生じる危険性も低い。そもそも、ＨＰＶワクチン接種は子宮頸がん検診に置きかわるものではなく、ＨＰＶワクチンの接種を受けても子宮頸がん定期検診を受ける必要がある（ファクトシート追加編３０頁参照）。
この点、ファクトシート追加編では、検診の感度・特異度を高める「より効率的な検診手法が追求されるべきこと」に加えて、「高い受診率の確保」という課題があるとされ、受診率が高いほど罹患率や死亡率の減少効果が高いことが示されているところ、受診率が「わが国では２０％程度に留まっている」ことが指摘されていた（ファクトシート追加編１６頁）。
しかし、９価ワクチンファクトシートには、従来のファクトシート発表以降における検診を巡る状況の変化が、ほとんど反映されていない。
ファクトシート２０１０年版公表以降、塗抹細胞診（従来法）に加え、より不適切検体割合の少ない液状検体法が広く普及した。細胞診は、感度約８０％と精度が高い検査方法であり[3]、浸潤がん罹患率減少効果の確実なエビデンスが認められている。
ＨＰＶ検査についてみると、ＨＰＶ検査単独法は感度９５．７％、特異度９３．９％、陽性的中度２１．８％、陰性的中度９９．９％であり、併用検診では感度と陰性的中度がいずれも１００％となる[4]。感度と陰性的中度が１００％ということは、真に陽性である被検者が全員陽性と診断され、検査で陰性となった被検者全員が真に陰性であることを意味するから、定期的に併用検診を受けることで、子宮頸がんの発症をほぼ１００％防ぐことができる。実際に、島根県出雲市では、２００７年度に併用検診導入後６年目には広汎子宮全摘例が０例となり、浸潤がんは検診未受診者の６例のみであったと報告されている[5]。
これを受けて、島根県では対策型検診として、２０１３年度には県内すべての市町村で併用検診を導入している[6]。徳島県でも県内市町村に対してＨＰＶ検査の実施を推奨しており[7]、また佐賀県では、県下全域で３０～４４歳までを対象に子宮頸がん検診の際のＨＰＶ検査を無料化した（２０２２年３月末日までの予定）[8]。他にも、茨城県水戸市や三重県四日市市といった様々な自治体が併用検診を導入している[9],[10]。
任意型検診を実施している多くの医療機関でも併用検診が導入されており、人間ドック等の機会に簡単に受診することができるようになっている。
なお、細胞診は子宮頸部を擦過して細胞を採取する検査方法であり、検診受診者に対するリスクや苦痛はほとんどない。ＨＰＶ検査も、子宮頸部の擦過により採取した細胞を用いて行うから、細胞診と同様である。
２０２０年７月２９日、国立がん研究センターは、「有効性評価に基づく子宮頸がん検診ガイドライン更新版」を公表し、ＨＰＶ検査単独法と併用検診のいずれにも「浸潤がん罹患率減少効果のエビデンスがある」と指摘した[11]。
そして、ＨＰＶ検査単独法は対策型検診・任意型検診としての実施を推奨し、併用検診も条件を満たした場合には対策型検診・任意型検診として実施できると評価するに至った。
現在、ＨＰＶ検査に有用性及び必要性があることを前提に、最適な導入方法に関する研究が進んでおり（厚生労働科学研究「子宮頸がん検診における細胞診とＨＰＶ検査併用の有用性に関する研究」）、子宮頸がん検診は今後更に精度の高い、効果的なものになっていくことが見込まれる。
上述のようにファクトシート２０１０年版及びファクトシート追加編では、日本の子宮頸がん検診受診率は約２０％であると指摘され、高い受診率の確保が課題とされていた。
この点、２０１９年国民生活基礎調査によれば、検診受診率は４３．７％となっており[12]、これらのファクトシート作成時から大きく上昇している。
わが国では、これまでも、がん検診無料クーポンや検診手帳の配布といった受診率向上のための施策を講じ、一定の成果を出してきたが、イギリスのように高い受診率を確保している諸外国を参考にしながら、受診対象者の明確化や、将来的には組織型検診のような検診の実施体制の整備など、効果的な受診率向上のための方策を実施することによって、さらに検診受診率を向上させていく余地が十分にある[13]。
なお、９価ＨＰＶワクチン（シルガード９）の審査報告書別紙審査報告（１）には、「子宮頸癌の予防策の一環として、子宮頸癌検診が従来から行われているが、その受診率は約１６％と報告されており（厚生労働省、平成２９年度地域保健・健康増進事業報告の概況）」との記載がある（２頁）が、これは市区町村実施の検診のみの受診率である[14]。子宮頸がん検診は市区町村実施の検診のみならず、健康診断等でも受診の機会があるから、子宮頸がん検診の受診率を１６％と評価するのは不適切である。
この点、国民生活基礎調査は、「健診（健康診断や健康診査）や人間ドックの受診状況」としており市区町村実施以外の検診も含む。国民生活基礎調査による子宮頸がん検診受診率の上昇は前述したとおりである。
検診は、子宮頸がんによる死亡率や罹患率を減少させる効果が既に実証されており、かつ、より副作用が少なく安全な方法である。
そして、近年ますます効率的な検診手法の開発等の取り組みが進められていると同時に、検診受診率も上昇しており、さらに向上させる余地もある。
さらに、ＨＰＶワクチンの接種を受けても子宮頸がん定期検診を受ける必要があることは変わらない。
後述するとおり、９価ワクチンファクトシートの費用対効果分析においては、９価ワクチン接種と検診強化を比較した場合、検診強化の方が費用対効果において優ること、検診受診率が向上した場合、９価ＨＰＶワクチン接種の費用対効果は、一般的な費用対効果の基準値である５００〜６００万円／QALYを大きく上回る不良なものとなることが示されている。
ＨＰＶワクチンによる子宮頸がん予防については、副反応被害を引き起こす危険がなく、かつ費用対効果に優る検診という予防手段があることを踏まえた検討がなされるべきである。
９価ワクチンファクトシート2.(2)①1)（３１頁）では、「２価または４価ＨＰＶワクチンを接種後、６か月から６年フォローアップした第三相、及び８〜９年フォローアップした第二相の無作為化比較試験（２６スタディ、約７４，０００人）の結果がメタ解析され、ＨＰＶワクチンの有効性について確度の高いエビデンスが示されている」と記載されている。
そもそもＨＰＶワクチンは、臨床試験で、真のエンドポイントである子宮頸がんの予防効果が実証されていない。あくまでＨＰＶの持続感染に起因する前がん病変（ＣＩＮ）の発生を代替エンドポイントとして有効性の評価がされているにすぎない。
この点、ＣＩＮの発生ないしその予防効果をもって有効性があると判断することは、以下に述べる理由から、信頼性が高い評価とはいえない。
すなわち、ＣＩＮの発生を子宮頸がん予防についての有効性の代替評価に用いることは、ＣＩＮと子宮頸がん発症との間に相当程度の相関性があることが前提となる。
しかし、まず、ＨＰＶ感染については、９０％以上の症例で２年以内には消失するとされており[15]、ＨＰＶ感染から持続感染が成立し、持続感染したものの一部が異形成（前がん病変）を起こし、軽度異形成（ＣＩＮ１）→中等度異形成（ＣＩＮ２）→高度異形成（ＣＩＮ３）を経て、がん化していくと考えられている[16]。そしてＨＰＶ感染から子宮頸がん発症に進展する率は０．１５％と極めて限定的であると言われている[17]。このようにＨＰＶ感染から子宮頸がんの発症までには相当の隔たりがあり、相関性が科学的に確立されているとはいいがたい。
そして、ＣＩＮ１（軽度異形成）がＣＩＮ２以上の高度な病変に進展する率は１２～１６％であり、大部分は自然消失する。とくに３０歳未満の若年女性では進展することが少なくおよそ９０％以上が消退するとされる[18]。また、ＣＩＮ２については、ＣＩＮ２から浸潤がんに至る累積（１０年）発症率は１．２％にすぎず、ＣＩＮ２であっても相当数が消退する[19],[20]。
このようにＣＩＮから子宮頸がん（浸潤がん）発症に至る率が低い以上、ＣＩＮの発生は子宮頸がん発症を推定させるものではない。また、ＣＩＮの相当数が自然に消退する以上、何らかの介入を行いＣＩＮの発生予防効果が認められたとしても、このＣＩＮの発生予防効果という指標が上記介入の効果であることを予測させるものともいえない。
とすれば、ＣＩＮの発症ないしこれに対する予防効果により、子宮頸がんの予防効果を評価することもできない。
以上から、子宮頸部の前がん病変の発生率の低下が認められても、子宮頸がん予防効果が認められたといえない。
９価ワクチンファクトシートが言及するＨＰＶワクチンの有効性は、前がん病変の発生率の低下をもって評価がされているにすぎないので、ＨＰＶワクチンの有効性（子宮頸がん予防効果）が認められたとはいえない。
また、ＨＰＶワクチンに前がん病変の予防効果が認められることを前提にしても、以下に説明するとおり、かかる効果は限定的かつ不確実なものである。
ア 長期間にわたる効果は不明であること
ＨＰＶは、感染すると長期に潜伏感染の状態となる。そのため、ＨＰＶワクチンで誘導される抗体は、常に生殖器粘膜に存在して、高い抗体価を保ち、女性が性活動を行う限り、生涯にわたって感染を防ぎ得るものでなければならない。
しかしながら、ＨＰＶワクチンで誘導される抗体価の維持される期間は不明で、１０代で接種しても感染予防効果が何歳頃まで維持されるのかは分かっていない[21]。接種から２０年、３０年、４０年後の３０～５０歳代になったときに、実際に血中の抗体価が維持されているのか、血中の抗体価と並行して粘膜上に抗体が染み出ているのかについては、データがなく、不明である[22]。
また、そもそも血中の抗体価がどの程度であれば、粘膜上に抗体が染み出してＨＰＶ感染を予防できるかは、分かっていない[23],[24]。
それゆえ、ＨＰＶワクチンの添付文書には、現在に至るまで「予防効果の持続期間は確立していない」、免疫原性について「抗体価と長期間にわたる感染の予防効果及び子宮頸癌とその前駆病変の予防効果との相関性については現時点では明確ではない」、「抗体価と本剤含有ＨＰＶ型に関連する感染、病変及び疾患の予防効果との相関性については現時点では明確ではない」と記載されている[25],[26]。
イ 既感染者に対する予防効果・治療的効果がないこと
ＨＰＶワクチンは、ウイルス感染そのものを予防する設計で作られたワクチンである。ＨＰＶワクチンには、すでに感染しているＨＰＶに対して発症を抑える効果はなく、既感染者に対する子宮頸がんの予防効果はない。
加えて、ＨＰＶワクチンは、既感染者に対して、ウイルスを排除する治療的効果もない[27]。Hildesheimらは、ＨＰＶ１６型、１８型既感染女性に４価ＨＰＶワクチンを接種し、６カ月ないし１２カ月後にＨＰＶ－ＤＮＡを調べた。同報告によれば、１６／１８型ＨＰＶ－ＤＮＡの検出頻度は、ワクチン群とプラセボ群で差がなく、ＨＰＶワクチンにはウイルスを排除する効果がないことが示された[28]。
ウ 他のハイリスクＨＰＶの感染増加の可能性（タイプ・リプレイスメント）
２価及び４価ＨＰＶワクチンにより、ＨＰＶ１６型及び１８型感染が減少したとしても、入れ替わりに他のウイルス型の感染が増加し、１６／１８型感染が減少した部分を埋めてしまう現象（タイプ・リプレイスメント）が起きる可能性が指摘されている[29]。
また、新潟大学・榎本隆之教授を責任者とする研究グループが、２０２０年７月２９日に発表した論文[30]では、ＨＰＶ１６／１８型の感染率は減少したものの、ハイリスクＨＰＶ全体の感染率は減少していないことが示され、タイプ・リプレイスメントが起こっている可能性が示された。
以上のように、ＨＰＶワクチン接種によってＨＰＶ１６／１８型の感染率が減少しても、タイプ・リプレイスメントが起こる可能性が考えられ、子宮頸がん全体の予防につながらないことが示唆される。
かかる可能性は、９価ＨＰＶワクチンにおいても、念頭におく必要がある。
エ ＨＰＶワクチンの有効性が不確実であるとのRees論文の指摘
Rees（London医歯学部公衆衛生研究所世界公衆衛生センター）らは、２価及び４価ＨＰＶワクチンについて、研究時点で公表されていた子宮頸がん予防に関する第２相及び第３相の効能試験について詳細な評価を行った[31]。
その結果、Reesらは、①実施された試験が子宮頸がんの予防効果を測定できるようにデザインされていなかった、②試験ではＣＩＮ１を含む複合的代替評価項目が用いられたが、ＣＩＮ１＋に対する高い効力は必ずしも発生頻度がはるかに低いＣＩＮ３＋への高い効力を意味せず、また、ＨＰＶワクチンがＣＩＮ３＋を予防することを明確に結論付けるにはデータが乏しすぎる、③多くの国でワクチン接種プログラムの対象となる年齢の少女における効力は免疫反応レベルを測定する試験を用いて推測されてきたが、どのくらいの抗体値なら子宮頸がんやその前駆状態への保護効果があるといえるか、あるいは保護作用がどのくらい続くかについては不明である、④多くの試験で複数の検出力不足のサブグループ分析がなされており、偽陽性（false-positive）の結果を増やした可能性がある、等の問題がワクチンの効力についての不確実性をもたらしていると結論付けている。
オ 小括
以上のとおり、ＨＰＶワクチンの前がん病変予防効果は、限定的かつ不確実なものである。
以上より、９価ワクチンファクトシートが指摘するような前がん病変の予防効果をもって、ＨＰＶワクチンの有効性を評価することはできない。
９価ワクチンファクトシート2.(2)②（３６～３９頁）では、９価ＨＰＶワクチンの海外及び国内での臨床試験成績が示されている。
これらについては、上記の２価及び４価ＨＰＶワクチンと同じ指摘があてはまる。
すなわち、臨床試験で子宮頸がん予防効果が実証されているとはいえず、前がん病変の発生率の低下をもってＨＰＶワクチンの有効性（子宮頸がん予防効果）が認められたといえないこと、長期間にわたる効果は不明であり、既感染者に対する予防効果・治療的効果がない等、前がん病変の予防効果が認められることを前提にしても、かかる効果は限定的なものである上に不確実なものであることを指摘できる。
したがって、９価ＨＰＶワクチンに有効性を認めることができないのは、２価及び４価ワクチンと同様である。
９価ワクチンファクトシート1.(2)①1)（１２頁）では、「オーストラリア、北欧、北米などでは２００７年ごろからＨＰＶワクチンが順次導入された。これらの国ではワクチン接種世代において子宮頸部前がん病変の減少が一致して観察されており(20-23)、子宮頸がんの減少も観察され始めている(24-26)。」と記載され、子宮頸部前がん病変や子宮頸がんの減少がＨＰＶワクチンの効果であるかのように述べられている。
（２）前がん病変の予防効果をもって有効性を認めることができないこと
ＨＰＶワクチンの有効性は、本来、子宮頸がんの予防効果が認められることによって評価されるべきものである。前記第２・１(２)のとおり、子宮頸部の前がん病変の発生率の低下が認められても、子宮頸がん予防効果が認められたといえない。
したがって、ＨＰＶワクチンが導入された諸外国で、ワクチン接種世代において子宮頸部前がん病変の減少が観察されているとしても、これらによってＨＰＶワクチンの有効性が認められるものではない。
（３）ＨＰＶワクチンが子宮頸がんを減少させたとの効果を導けないこと
ア 子宮頸がんの減少が観察されたとする論文の問題点
また、９価ワクチンファクトシートが「子宮頸がんの減少も観察され始めている」として引用する各論文には、以下のような問題がある。
（ア）フィンランド研究報告の問題点
９価ワクチンファクトシート引用文献２４（以下、「引用文献」としてその番号を示す場合、特に断らない限り、９価ワクチンファクトシートにおける引用文献である）はフィンランドにおける研究報告であり[32]、ＨＰＶワクチン接種群、非接種群を追跡調査して比較したものであるが、同報告には、次のような複数の問題点があり、子宮頸がん及びＨＰＶ関連がん全体に対する予防効果を実証するものではない。
第一に、本研究報告は、掲載雑誌の編集者に宛てた手紙という形を取って公表された速報記事であって、研究の信頼性を評価することはできない。
第二に、本研究では、非接種群の人数が接種群の約２倍となっている。したがって、接種群も非接種群と同程度の人数を追跡していた場合、接種群の発症数が多くなっていた可能性がある。
第三に、ＨＰＶ関連がんについての結論は示されているが、子宮頸がん（浸潤がん）単独で見たときのワクチン効果については言及しておらず、子宮頸がん（浸潤がん）単独では有意な結果が出なかったことが疑われる。
第四に、本研究の接種群は全員がＨＰＶワクチン臨床試験の被験者であった。他方、非接種群の８８％は、第Ⅲ相試験の参加資格がない者である。非接種群は、接種群（臨床試験参加者）よりも子宮頸がんを発症しやすい背景や属性を有する者であった可能性がある。
第五に、本研究の平均追跡期間は、接種群６．８９年、非接種群６．９７年であった。しかし、子宮頸がんは、ＨＰＶ感染から発症までに数十年かかることもあることに鑑みれば、数十年の追跡を経なければ、子宮頸がんに対する予防効果は確認できない。この点、ＭＳＤ社も、「子宮頸癌は、ＨＰＶ感染後、通常は１０～３０年後に発症するため、ＨＰＶワクチン接種による子宮頸癌の発生率への影響を見るためには一定の期間が必要である」と述べ（シルガード９審査報告書別紙審査報告（１）３８頁）、９価ワクチンファクトシート2.(1)（３０頁）でも「ＨＰＶ感染から子宮頸がんの発症まで通常１０年以上の時間がかかることから、ＨＰＶワクチン導入の効果が子宮頸がん患者の減少として人口レベルで認められるには、１０年以上の期間が必要と考えられる」と述べている。
第六に、本研究は、ＨＰＶワクチンの製造販売企業から利益供与、資金援助等を受けており、中立性・客観性に疑問があるため、結果の信頼性については慎重に判断される必要がある。
（イ）米国の研究の限界
引用文献２５の研究[33]は、米国における１５〜３４歳の女性の浸潤性子宮頸がんの４年間の平均罹患率をＨＰＶワクチン導入前４年間（２００３〜２００６）とワクチン導入後のうち直近の４年間（２０１１〜２０１４）の間で比較し、ワクチン導入後においてはこれが低下したとするものである。
しかし、同研究は、単に一定の年齢層の群の子宮頸がんの罹患率を比較するにとどまるから、ＨＰＶワクチンではなく、他の要因によって罹患率が低下した可能性を排除できない。この間、米国では、ＨＰＶ・ＤＮＡ検査併用の子宮頸がん検診が勧奨されるなど、子宮頸がん検診の手法にも大きな変化が生じており、これが罹患率の減少をもたらした可能性は高い。
著者ら自身、同研究から（ＨＰＶワクチンにより罹患率が減少したとの）因果推論を得ることはできなかった旨自認している。
よって、同研究をもって、ＨＰＶワクチンによって米国の女性の子宮頸がんの罹患率が減少したと推論することはできない。また、子宮頸がんの好発年齢はもっと上の年代である。３４歳までの女性に認められたとされる子宮頸がんの罹患率の減少が、これらの女性がさらに上の年代となったときに引き続き認められるのかは全く不明である。
（ウ）スウェーデンの研究の限界
引用文献２６は、スウェーデンの研究チームが発表した論文[34]である。これによれば、２００６年から２０１７年までに１０～３０歳になるスウェーデン内の女性を追跡調査した結果、年齢など条件の違いを調整した１０万人当たりの子宮頸がんの発生数は、接種群で４７人、非接種群で９４人となるとされている。９価ワクチンファクトシート2.(3)③1)（３９頁以下）では、同論文をＨＰＶワクチン導入後の海外での人口レベルの効果として引用している。
上記のとおり、本研究は、女性が３０歳になるまで、または、２０１７年まで追跡調査をしたものであり、若年層のみを対象にした研究である。
この点、ＨＰＶ感染は９０％以上の症例で２年以内には消失するとされており[35]、ＨＰＶ感染から子宮頸がん発症に進展する率は０．１５％と極めて限定的であると言われている[36]。このように、ＨＰＶに感染しても、ほとんどの場合は、がんになる前に自然に排除される。そして、シルガード９審査報告書別紙審査報告（１）３８頁や９価ワクチンファクトシート2.(1)（３０頁）で述べられているとおり、ＨＰＶが排除されることなく感染が持続した場合に、その一部が数年から数十年かけてがんになると考えられる。
そのため若年層での子宮頸がん罹患はそもそも多くなく、日本では３０歳未満の子宮頸がん罹患は全年齢での罹患の約２％である（２０１７年罹患者数に基づく割合）[37]。
したがって、本研究の結果を前提としても、子宮頸がんの生涯罹患リスクを低下させられるかはいまだ不明としかいえない。
イ 子宮頸がんの減少が検診の効果と考えられること
上記の米国研究に対する評価において、子宮頸がん検診の手法に大きな変化が生じたことが子宮頸がん罹患率の減少をもたらした可能性が高いことを指摘した。
この点、９価ワクチンファクトシート1.(2)②（２１頁）でも、「欧米諸国および韓国における子宮頸がん罹患率および死亡率の減少には、細胞診による子宮頸がん検診の普及が寄与している」と指摘さられている。
このように、海外で子宮頸がんの減少が観察されているとしても、それは検診普及の効果とも考え得る。
ウ 小括
以上からすると、北欧、北米などで子宮頸がんの減少が観察され始めているとしても、これがＨＰＶワクチンの効果であるとはいえない。
（４）オーストラリアと英国ではワクチン接種世代で子宮頸がんが微増
また、以上のような報告・論文とは逆に、複数の国においては、ＨＰＶワクチンの接種によっても子宮頸がんの減少が認められないことが報告されている。
オーストラリアと英国は、ＨＰＶワクチンが早期に承認・導入され、接種率が高い国である。しかし、両国ともワクチン接種世代の子宮頸がんは減少していない。
オーストラリアでは、ＨＰＶワクチン接種を受けていないと考えられる５０歳以上の高齢層の子宮頸がん発生率が低下し続けている一方で、ワクチン接種年代にあたる２０～２４歳、２５～２９歳及び３０～３４歳の年代においては、ＨＰＶワクチンの導入以降の子宮頸がん発生率が減少しておらず、横ばいかむしろ増加傾向にある[38]。
英国でも、５０歳以上の高齢層の子宮頸がん発生率の低下とは対照的に、ＨＰＶワクチンのキャッチアップ接種の対象とされた世代である２５～２９歳の子宮頸がん発生率は、ワクチン導入から約１０年経って増加した（２０００年における１０万人あたり子宮頸がん発生率が９．５例であるのに対し２０１７年は１６．４例[39]）。１２～１３歳の時点で接種対象とされた世代である２０～２４歳における発生率も減少してはおらず、むしろ微増となっている[40]。
Cancer Research UKも，「英国の子宮頸がん発生率は，２００４〜０６年における２５〜２９歳１０万人あたり１２．０例から，２０１５〜１７年における同１８．５例まで増加した」ことを公表し、ＨＰＶワクチン導入後の「１０年にわたる前進の欠如」を指摘している[41],[42]。
以上のとおり、北欧、北米などで、ワクチン接種世代において子宮頸部前がん病変の減少が観察され、子宮頸がんの減少も観察され始めているとしても、これをもってＨＰＶワクチンの効果と見ることはできない。
また、複数の国から、ＨＰＶワクチンの接種によっても子宮頸がんの減少が認められないとの報告がなされていることからすれば、ＨＰＶワクチン導入によって子宮頸がん予防効果が認められたということはできない。
９価ワクチンファクトシート2.(3)③2)（４２～４４頁）では、国内でＨＰＶワクチンの有効性に関する論文（引用文献９６～１０５）が発表されており、様々な指標において、概ね７０〜９０％の予防効果が認められている、ワクチン導入前後の世代の比較による人口レベルの導入の効果が認められている等とされている。
しかし、これらの各論文で認められたとされている効果は、ＨＰＶ感染の予防効果やＣＩＮの予防効果にすぎない。前記第２・１(２)のとおり、ＨＰＶ感染やＣＩＮ発生から子宮頸がんの発症までには相当の隔たりがあり、相関性が科学的に確立されているとはいいがたい。したがって、ＨＰＶワクチンが対象とする型のＨＰＶ感染の予防効果やＣＩＮの発生率の低下が認められたことをもって、ＨＰＶワクチンの子宮頸がん予防効果が認められたことにはならない。
また、子宮頸がんはＨＰＶ感染から発症までに数十年かかることがあり、ＣＩＮ２から浸潤がんに至る累積（１０年）発症率は１．２％にすぎず、ＣＩＮ２であっても相当数が消退する。ＣＩＮ１（軽度異形成）については、大部分は自然消失し、とくに３０歳未満の若年女性ではおよそ９０％以上が消退する。そうであるところ、いずれの研究も、若年女性を対象にした数年程度の観察の結果にすぎず、子宮頸がんの予防効果はおろかＣＩＮの予防効果を判定するにも全く不十分なものとしかいえない。
さらに、ワクチン接種の有無を自己申告に基づいて区分した研究では、接種群と非接種群を正しく区分できていない可能性も想定される。現に９価ワクチンファクトシートの引用文献１０５は、Yamaguchiらの報告[43]を引用して、ワクチン接種の有無を自己申告で区分した場合、公的記録で接種歴が確認された者の１４．８％がワクチン接種を受けていないと申告し、同じく公的記録で接種歴が確認されなかった者の４０．２％が接種を受けたと申告したことに言及している。
そのうえ、ＨＰＶワクチン接種群と非接種群との間に、ＨＰＶワクチン接種を除く要因についての同質性が担保されているかどうかも不明であって、両者の比較をもってＨＰＶワクチンの効果を結論づけるのは早計である。
９価ワクチンファクトシートの引用文献９６〜１０５には以上のような共通の問題点があり、これらによってＨＰＶワクチンの有効性が示されたとはいえない。
これらの共通する問題点に加えて、上記各引用文献については、以下にするとおりの個別の問題点が認められる。
引用文献９６[44]は、新潟県の子宮頸がん検診受診者を対象とした研究に基づき、２価ＨＰＶワクチン接種によってＨＰＶ１６、１８型感染の予防効果が認められるとしている。
しかし、その後に発表された同研究の登録データを用いた新潟大学・榎本隆之教授を責任者とする研究グループの論文[45]では、ＨＰＶワクチン接種世代においてＨＰＶ１６型等の感染は減少したものの、その減少分以上に他のハイリスクＨＰＶ型感染が増加したことにより、ハイリスクＨＰＶ全体の感染率が接種前世代よりも増加していることが認められており、ハイリスクＨＰＶ型間のタイプ・リプレイスメントの可能性が示唆される。
（３）秋田県の子宮頸がん検診受診女性の細胞診異常の検討について
引用文献９７[46]では、秋田県の子宮頸がん検診を受診した２０〜２４歳の女性について、ＡＳＣ－ＵＳ以上の細胞診異常の発生頻度においてＨＰＶワクチンの予防効果が認められたとされる。
しかし、文献９７に記載されている表１～３を比較すると、ＨＰＶワクチン接種群のＨＳＩＬの人数、すなわち「ＡＳＣ－ＵＣ又はグレードが病変」の人数が不正確であることが窺われ、同文献の信用性には疑義がある。
また、表２によると、「細胞診異常の割合（％）の低下」の「８８．１」の９５％信頼区間は「０．３２２～０．９７９」とされており、信頼区間の幅が広く信頼性（精度・再現性）が高いとはいえない。
（４）宮城県での子宮頸がん検診受診女性の細胞診異常の結果について
引用文献９８[47]において、宮城県で子宮頸がん検診を受診した２０〜２４歳の女性のＨＳＩＬ以上の細胞診異常について、ＨＰＶワクチン接種の予防効果が示されたとされる。
しかし、同研究では組織学的異常も検討されているが、ＣＩＮ３＋の割合がワクチン接種群０％、非接種群０．１８％であるとして、ＣＩＮ３＋の減少率は１００％と記述されているものの、有意差は認められていない（Ｐ＝０．３７２４）。
９価ワクチンファクトシートでは、引用文献１００[48]（文献９９[49]の研究のアップデート）において、ＣＩＮ２以上に対して７６％の予防効果が報告されたと記載されているが、７６％とあるのは、６７％の誤記である。
引用文献１０１[50]は、秋田県の１８〜２４歳の女性において、ワクチン導入前の群と比較して、ワクチン導入後の群でＨＰＶ１６、１８型陽性率が低下していることが報告されている。
しかし、同報告は、何らかの産婦人科系の異常があって産婦人科を受診した女性を対象とした研究報告であり、研究対象の集団が本邦の全ての女性の集団と同質であるかは不明である。
また、同報告では、子宮頸部病変を有する集団におけるＨＰＶ１６、１８型陽性率の減少が見られているものの、子宮頸部病変の数自体は減少しておらず、むしろ増加しているものもある（同文献の表４）。これは、ある集団でワクチン導入後にＨＰＶ１６、１８型陽性率の低下が見られたとしても、そのことがその集団の子宮頸部病変全体の減少には必ずしも結びついていないことを示している。
以上のとおり、引用文献９６～１０５に示されたいずれの研究をもってしても、ＨＰＶワクチンによる子宮頸がん予防効果は示されたとは言えない。
９価ＨＰＶワクチンの基本的な成分と設計は、２価及び４価ＨＰＶワクチンと同様である。そして既に２価及び４価ＨＰＶワクチンについては副反応に関する情報が集積されているのであるから、９価ワクチンファクトシートを作成するにあたっては、２価及び４価ＨＰＶワクチンの危険性を示すこれらの情報をも網羅的に収集・検討し、その結果を反映すべきであった。
とりわけ、実際に２価及び４価ＨＰＶワクチンによる重篤な副反応被害に苦しむ患者を診察してきた医師らによる多数の研究成果は、収集・検討が必須の情報であり、特に日本人の患者を精力的に診療してきた日本の研究者による多数の研究報告を精査することなくして、日本におけるＨＰＶワクチンの安全性を確認することは不可能である。
当弁護団は、このことを２０２１年１月２２日付「ＨＰＶワクチンファクトシート作成に関する意見書」で指摘し、日本人の患者を診察してきた日本の研究者らによる研究報告のうち、最低限検討すべき１１通の研究報告を具体的に指摘した（前記意見書１８〜１９頁。同意見書における引用文献32～39、42、45、62）。
しかし、９価ワクチンファクトシートでは、国内における副反応被害状況に関する記述がわずか１２行に留まり（４７頁）、前記意見書で引用しているワクチン接種後の症状等に関する研究報告への言及がほとんどない。国内のＨＰＶワクチン接種後の有害事象に関する報告として同ファクトシートが挙げている報告（引用文献１２６～１３０）中、前記意見書で挙げたものは１２７の１つのみであり、当弁護団が最低限検討が必要と指摘した研究報告のほとんどが引用すらされていない。同ファクトシートには、前記意見書で最低限検討すべきとした論文の著者らの別の４つの研究報告挙げられているが（１２３、１２６、１２８、１２９）、これらは、前記著者らの多数ある研究報告のごく一部にすぎない。
このように、９価ワクチンファクトシートは、ＨＰＶワクチン接種後に発現している症状に関する多数の研究報告（とりわけ国内で実際に副反応被害者を診察してきた医師らによる研究報告）を軽視するものとなっており、危険性を示す情報への言及は極めて不十分である。
また、９価ワクチンファクトシートは、「多様な症状については自己免疫反応や機能性身体症状との関与が考察されていたところ（126-130）、多様な症状については厚生科学審議会 予防接種・ワクチン分科会 副反応検討部会において、機能性身体症状と整理された」と記載するのみで、自己免疫反応の関与を示唆する論文１２６～１３０について、何らの考察を加えていない。
そもそも、前記引用文献のうち１２６～１２９はいずれも、上記副反応検討部会より後に公表された論文であるから、多様な症状を機能性身体症状とした上記副反応検討部会の整理が、これらの論文を踏まえて行われたかのように述べることは誤りである。
当然ながら、９価ワクチンファクトシート作成にあたっては、上記副反応部会後に新たに公表されたこれらの論文について、具体的に検討すべきであった。これを怠ったまま、漫然と、過去の副反応検討部会での整理結果を記載することは、最新の情報を収集してワクチンの安全性を検討するための資料を提供するというファクトシート作成にあたって課せられた役割を放棄するものである。
危険性を示す情報に関し、この程度の検討しか行わずに作成された９価ワクチンファクトシートでは、９価ＨＰＶワクチンの安全性はおよそ確認できない。
以上述べたように、９価ワクチンファクトシートの安全性に関する記載は著しく不十分であり、以下に説明するとおりの２価及び４価ワクチンの危険性に関する情報を踏まえて、９価ＨＰＶワクチンの安全性が評価されるべきである。
９価ワクチンファクトシートでは、９価ＨＰＶワクチンの安全性について、臨床試験結果や承認後の有害事象報告の状況について挙げているが、２価及び４価のＨＰＶワクチンで観察されている、多様な症状が１人の患者に重層的に発現するという共通した特徴をもつ副反応症状を捉えるものになっていない。また、２価及び４価ＨＰＶワクチンとこれらの多様な症状との因果関係を示す知見を適切に反映していない。
そこで、本項では、まず、危険性に関する情報が集積されている２価及び４価ＨＰＶワクチンに関する知見を指摘する。すなわち、接種後に認められる副反応症状に共通した特徴があること、およびＨＰＶワクチン接種とこれらの症状との因果関係を示す報告があることを（１）ないし（３）で指摘する。次に、その危険性の程度が他のワクチンと比較しても高いことを（４）で示す。そして、（５）および（６）において、ＨＰＶワクチンは安全であるとするＷＨＯなどの国際機関や各国規制当局の見解の問題点について述べる。
9価ワクチンファクトシート作成に当たっては、少なくともこれらの点を精査するべきであった。
９価ワクチンファクトシートでは、２価及び４価ＨＰＶワクチンの副反応症例に関し、国内研究者らのいくつかの研究が挙げられているものの（引用文献１２３、１２６、１２７、１２９）、その内容に対する具体的な言及はない。
しかし、ＨＰＶワクチン接種後の副反応の特徴を把握することは極めて重要であるので、以下、副反応症例の病態の特徴について述べる。
２価及び４価ＨＰＶワクチンについては、これらの接種後に副反応症状を呈した患者を診察した国内の医師らによって、副反応症状の特徴や他覚的検査所見に関する報告がなされている[51],[52],[53],[54],[55],[56],[57],[58]。
これらの報告によれば、副反応症例に共通する病態の特徴は、①体位性低血圧、体温調節不良、月経異常、過呼吸、めまいなどの自律神経・内分泌障害、②学習障害、記憶障害、見当識障害、倦怠感などの認知・情動系障害、③視覚障害、聴覚過敏、頭痛、関節痛、筋肉痛、しびれなどの感覚系障害、④脱力、筋力低下、歩行障害などの運動系障害など、多様な症状が１人の患者に重層的に発現し、既存の定義づけられた疾患では捉えきれないという点にある。
そして、患者らの中には、脳血流量の低下、内分泌機能検査の異常、起立試験の異常、表皮内神経線維密度の低下、髄液中の自己抗体の検出など症状と関連すると思われる他覚的所見を有する者も少なくないことが報告されている。
患者らの中には、自己免疫疾患の治療に有効とされる免疫吸着療法により改善がみられる例が報告され、副反応に自己免疫が関与している可能性が指摘されている。
以上のようなＨＰＶワクチン接種後の副反応症状の特徴は、海外でも同様である。このことは、海外の被害者自身から症状の共通性が報告されているだけではなく[59]、海外の研究者らによる同様の研究結果からも明らかとされている[60],[61],[62],[63]。また、男子にＨＰＶワクチンを接種している国では男子にも共通の症状が認められている[64]。
（２）動物実験を含め、ＨＰＶワクチンの成分の危険性を示す各種報告
当弁護団の前記意見書では、ＨＰＶワクチン成分が危険性をもたらす性質を有していることを指摘したが、この点に関しての言及は、９価ワクチンファクトシートにはない。４価ＨＰＶワクチンについての荒谷らの研究が挙げられているものの（引用文献１２８）、その内容に対する具体的な言及はない。
しかし、副反応の発現を検討するにあたり、ワクチン成分に関する情報は不可欠であるから、以下、述べる。
２価、４価、９価ＨＰＶワクチンには、ＨＰＶのＬ１タンパクとアルミニウム・アジュバントが含まれている。
これらについては、以下の報告がある。
① Ｌ１蛋白には人の生体成分と分子相同性があり[65],[66]、交差反応による自己免疫を引きおこしうること[67],[68],[69]
② Ｌ１蛋白からなるウイルス様粒子は樹状細胞を強く活性化すること[70]
③ 添加されているアルミニウム・アジュバントは、免疫を活性化する一方[71],[72]、神経障害を引き起こすこと[73],[74],[75],[76]
④ アルミニウム・アジュバントの有害性が動物実験で示されたこと[77],[78]
⑤ ガーダシルをマウスに投与した実験において、荒谷らは、マウスに運動機能障害を引き起こし、マウスの脳の視床下部周辺の血管内皮細胞のアポトーシスを誘発したこと[79]を、Inbarらは、マウスの行動試験での異常、自己免疫の発生、脳組織染色による神経炎症反応の出現を、それぞれ観察したこと[80]
２価及び４価ＨＰＶワクチンについて、信州大学の池田修一医師らや、鹿児島大学の髙嶋博医師らにより、接種者の増加数と副反応症状により所属の医療機関を受診した患者の発生数の推移の連動があり、積極勧奨中止後は副反応症状を訴える新規患者がほとんど出現していないといった時間的相関が認められる旨の報告がなされている[81],[82],[83]。これはＨＰＶワクチンと副反応との因果関係を示すものとして重要である。
９価ワクチンファクトシートでは、これらの研究報告についての言及はなく、危険性に関する情報の検討が不十分である。
２価及び４価ＨＰＶワクチンのＰＭＤＡへの副反応疑い報告は、販売開始から２０２１年３月３１日までで合計３３０４例（うち重篤症例１９０３例）である[84]。
別紙７「副反応報告頻度の比較」は、重篤な副反応（有害事象）報告の頻度を、他の定期接種ワクチンと比較したものである。ＨＰＶワクチンの報告頻度は、例えば、麻しん・風しん混合ワクチンと比較すると約１３．２倍であり、主な定期接種ワクチンの合計と比較すると、主な定期接種ワクチンの合計が１００万回接種当たり約２３．４人であるのに対し、ＨＰＶワクチンは約２０４．８人であり、前者の約８．８倍にも及ぶ。
また、別紙８「副作用被害救済（障害・死亡）認定頻度の比較」は被害救済制度での障害・死亡の認定頻度を比較したものである。ＨＰＶワクチンの認定頻度は、例えば、麻しん・風しん混合ワクチンと比較すると約２１．８倍、主な定期接種ワクチンの平均と比較すると、その認定頻度は１００万人あたり約０．８９人であるのに対し、ＨＰＶワクチンの認定頻度は約１３．７２人であり、前者の約１５．４倍にも及ぶ。
このような定期接種ワクチンとの比較からも、ＨＰＶワクチンには高い危険性が認められる。
しかし、従来のファクトシートでも、９価ワクチンファクトシートでも、上記のような検討はされておらず、危険性についての検討は不十分である。
ア 祖父江班調査
９価ワクチンファクトシートは、祖父江班調査（引用文献１２１）を引用して、ＨＰＶワクチン接種歴のない者においても、ＨＰＶワクチン接種後に報告されている症状と同様の「多様な症状」を有する者が、一定数存在したと述べる（同ファクトシート４７頁）。
しかし、疫学調査においては、観察の対象である疾病を、診断基準を設けて明確に定義づけることが必須とされているが、祖父江班調査では、調査対象疾患である本件副反応が適切に定義づけられておらず、本件副反応と同様とされる「多様な症状」に該当するか否かの判断にあたり、何らの診断基準も設けずに、個々の主治医の判断でなされた診断名に基づいて判断しているという問題があり、祖父江班調査にいう「多様な症状」は本件副反応と一致しない。したがって、この調査をもって、「ＨＰＶワクチン接種歴のない者においても、ＨＰＶワクチン接種後に報告されている症状と同様の『多様な症状』を呈する者が一定数存在した」との結論をとることもできない。
なお、研究代表者である祖父江信孝氏自身も、この調査では本件副反応と「多様な症状」の同質性は分からないことを認めている[85]。
一方、祖父江班調査では、「多様な症状」があるとされた女子の個別症状の割合において、接種歴あり群の方が有症率が全体的に高く、特に副反応患者に特徴的なものとして指摘されている症状において接種歴あり群の方が著しく高い有症率を示しており（別紙９「祖父江班調査個別症状グラフ」）、むしろ、それらの症状とワクチン接種との因果関係を示唆する結果となっている。
イ 名古屋市調査
９価ワクチンファクトシートは、名古屋市調査についての鈴木論文を引用して、「ＨＰＶ接種後に現れるとされる２４症状の関連を評価した疫学研究において、２４項目の症状の出現はＨＰＶワクチン被接種者と未接種者で同様であった」と述べる（引用文献１２２）（同ファクトシート４７頁）。
しかし、名古屋市調査では、個々の症状についての調査しか行われていない。本件副反応の個々の症状は、同年代の女性の多くが経験するものも少なくないが、本件副反応は、これらの症状が１人の患者に重層的に現れるという特徴がある。個々の症状の調査では、こうした特徴を有する疾患としての本件副反応を検出することはできないから、名古屋市調査をもって本件副反応の因果関係を判断することはできない。
次に、名古屋市調査に関する鈴木貞夫氏（名古屋市立大学教授）の解析[86]では、ロジスティック回帰分析という解析モデルを用いて年齢調整が行われているが、この解析モデルでは、①年齢と症状経験割合との間に線形性の関連があること、②年齢の症状経験への影響が比較する２群（接種群と非接種群）の間で類似していること、③ワクチン接種の有無と年齢との間に有意な交互作用がないことという前提条件を満たすことが求められる。しかし、公開されている名古屋市調査のデータを用いた他の研究者による解析[87],[88]、及び当弁護団による解析[89]によれば、名古屋市調査のデータは①～③のいずれの条件も満たしておらず、誤った方法による年齢調整をしているという初歩的かつ致命的欠陥がある。
また、他の研究者の解析からは、名古屋市調査の回答結果は健康者接種バイアス（もともと健康状態が悪い人ほど接種を回避するため、非接種群に健康状態の悪い人が多くなるという偏り）の影響を強く受けていることが推測される。この健康者接種バイアスの影響については鈴木氏も認めている。
したがって、鈴木氏による解析は、健康者接種バイアスの影響によって偏りのあるデータに対して、さらに誤った方法による年齢調整を行っているものであるから、これをもって、「ＨＰＶワクチンと報告されている２４症状の発症との間に有意な関連性はない」と結論することはできない。
他方で、健康者接種バイアスを考慮した層別解析や、交互作用を考慮した方法による解析では、ＨＰＶワクチンの副反応を特徴づける一部の症状でオッズ比が有意に１を上回っており、それらの症状とワクチン接種との因果関係を示唆する結果となっている。
ウ 海外の疫学研究
海外の疫学研究は、①人数規模が少ないこと、②アルミニウム・アジュバント含有薬を対照群としているものがほとんどであること、③既存の疾患の有無を観察しており、本件副反応の特徴を捉えるデザインとなっていないなどの共通する問題がある。
調査人数の比較的多いフィンランド研究においても、既存の疾患の有無を観察しており、本件副反応の特徴を捉えるデザインとなっていない点において同様の根本的な問題がある。
従って、これらの結果は、因果関係を否定する理由にはならない。
（６）安全性が確認されたとするＷＨＯや各国規制当局等の見解の問題性
ア ＷＨＯ・各国規制当局
９価ワクチンファクトシートでは、これらの機関の「優れた安全性を有している」とか、「ＨＰＶワクチン接種とＣＲＰＳおよびＰＯＴＳの発症との関連についての評価を行い、因果関係を示唆する知見は得られなかった」との結論のみが記載されている（４７頁）。
しかし、その見解の根拠となった臨床試験、有害事象報告、疫学調査には、前記で述べたとおり問題がある。
世界保健機関（ＷＨＯ）や各国規制当局は、ＨＰＶワクチンの安全性を確認した旨の見解を発表している。その根拠とされているものは、臨床試験データ、疫学調査研究、市販後安全監視システムによって得られたデータである。
しかし、臨床試験や疫学研究は、ＨＰＶワクチンの副反応の臨床症状の特徴を捉えたものになっていないという問題点がある。すなわち、臨床試験や疫学研究では、既存の定義づけられた自己免疫疾患やＣＲＰＳ、ＰＯＴＳなどの症候群のリスク増加を調べている。これに対し、ＨＰＶワクチンの副反応の特徴は、感覚系障害、運動系障害、認知・情動系障害、自律神経・内分泌系障害等、多様な症状が１人の患者に重層的にあらわれるという点にあり、このような特徴をもった臨床症状は、既存の定義づけられた疾患では説明できない。
臨床試験については、Lars Jørgensenらの研究[90]で、臨床研究報告のデータを統合したメタ解析による結果に基づき、対照薬にアルミニウム・アジュバント含有薬が投与されていること、有害事象報告が適切に行われていないこと、免疫・神経障害の既往症のない被験者のみを試験に組み入れている臨床試験が多いといった問題点が指摘されている。
また、各国の規制当局が採用している市販後安全監視システムにも限界がある。
現行の標準的な医薬品安全性監視は、米国のＶＡＥＲＳ（ワクチン有害事象報告システム）などの大規模なデータベースを用い、市販後の有害事象報告や文献の症例報告から統計的手法によってシグナルを検出して仮説をたて統計的な手法によって検証するという手順で行われているが、この手順のいずれの段階においても、標準的な症例定義を利用している。そのため、ＨＰＶワクチンの場合のように、対象とする副反応症状が複合的で、中に非特異的な症状が含まれている場合や、副反応症状の定義について、臨床上のコンセンサスが形成されるに至っていない場合などには、現行の安全性監視システムは十分に機能しない。また、人口ベースのリスク推測しか提供せず、遺伝的な差があるワクチンへの反応については、疫学的検出をくぐり抜けてしまうことがある[91]。一方、新しいアプローチであるクラスター解析では、一部の症状の組み合わせにおいて統計的な有意差が示されている[92]。
要するに、ＷＨＯや各国規制当局などが行ってきた安全監視方法では、ＨＰＶワクチンの安全性は確認できない。
これに加え、ＷＨＯは、その収入源の多くが任意の寄付に寄っており、ＨＰＶワクチンを製造する企業やワクチン普及活動を行う民間機関から多額の寄付を受けている。さらに、ＷＨＯのワクチンの安全性に関する諮問委員会（ＧＡＣＶＳ）の委員にはワクチン製造企業等から資金援助を受けて研究を行っている委員が複数おり、またＧＡＣＶＳの審議にはワクチンの製造企業関係者が参加しているなど、利益相反関係があり、見解の信頼性に疑問がある。合同会議のメンバーが参加して行われた厚生労働省の意見交換会にＧＡＣＶＳがＨＰＶワクチンを推進する目的で不当な介入をしたことも明らかになっている。
イ コクラン・レビュー
９価ワクチンファクトシートは、２価及び４価ＨＰＶワクチンの安全性に関し、コクランによるシステマティック・レビューを挙げている。
しかし、このコクラン・レビューの対象となった臨床試験のほとんどで、アルミニウム・アジュバント含有薬が対照として使われていたという問題がある[93]。
アルミニウム・アジュバントは免疫反応を増強するもので、これを含むものを対照とすることは、プラセボの定義に該当せず、ＨＰＶワクチンの危険性を過小評価することになりかねない[94]。
さらにコクラン・レビューは、科学雑誌に公表された臨床試験論文を対象に分析を行っているが、公刊雑誌で発表されている有害事象数は実際より少なく報告されているという問題もあった[95]。
したがって、コクラン・レビューに依拠してＨＰＶワクチンの安全性が確認されたということには問題がある。
ウ 厚生労働省の審議会（合同会議）
厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会及び薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会の合同会議（以下「合同会議」という）は、接種後１カ月以上経過した後の症例について接種との因果関係を否定し、接種直後の症状についてワクチン接種の痛みと痛みに対する恐怖心が惹起する機能性身体症状（心身の反応）であるとし、９価ファクトシートにおいても、この合同会議における結論が引用されている（４７頁）。
しかし、この合同会議の結論は、神経学的疾患、中毒、免疫反応、心身の反応という４項目の仮説を立て消去法で導かれたものであり、根拠に乏しいものである。
また、その後の合同会議においても、前述のとおり問題のある国際機関や各国規制当局の見解を鵜呑みにし、副反応患者を多数診察したうえでＨＰＶワクチンの危険性を指摘する前記の各研究報告の進展を踏まえた適切な検討を行っていない。
さらに、そもそも合同会議の審議の基礎資料に問題がある。合同会議の主たる資料は、自発報告である副反応報告について一定期間の報告数や報告概要をまとめた一覧表であり、症状経過などの個別資料が提出されるのは死亡ないし重症症例とされた報告例のみである。そのため、２０２０年１月に当弁護団が重い症状に苦しむ全国の原告１３１人（当時）と照合した結果では、重症症例として個別資料が合同会議に提出されていたのはわずか１９人である。重症症例扱いされていない１１２人の原告には、法律に基づいて障害認定を受けた原告が少なくとも３６人が含まれているが、これは吟味されていない。なお、１７人は、そもそも副反応報告すらされていない[96]。
したがって、合同会議の審議によりＨＰＶワクチンの安全性が確認されたということはできない。
９価ＨＰＶワクチンは、Ｌ１蛋白とアルミニウム・アジュバントを基本的な成分としている点で２価及び４価ＨＰＶワクチンと同様の性質を有している。したがって、９価ＨＰＶワクチンには２価及び４価ＨＰＶワクチンと同様の免疫介在性の神経障害を生じる潜在的な危険性があると考えられる。
しかも、９価ＨＰＶワクチンには、Ｌ１蛋白とアジュバントがそれぞれ４価ＨＰＶワクチンの２倍量含まれているから、４価ＨＰＶワクチンより危険性が高い可能性がある。実際、９価ＨＰＶワクチンの臨床試験においては、重篤な副反応が４価ＨＰＶワクチンの約２倍報告されている[97],[98],[99]。しかし、９価ワクチンファクトシートでは、これらの報告についての記載がなく、検討が不十分である。
なお、９価ファクトシートは、米国における有害事象報告に関し「９価ＨＰＶワクチンを接種した１８〜２６歳女性で失神を起こす頻度が他のワクチンを接種した同年代の女性よりも高かった」ことには言及している（４６頁。引用文献１１７）。
既に述べたように、２価及び４価ＨＰＶワクチンについては、他の定期接種ワクチンとの比較で危険性が示されており、９価ＨＰＶワクチンの場合には、その危険性がさらに高いものとなる可能性がある。
現在、９価ＨＰＶワクチンの安全性の根拠とされているものは、臨床試験データと疫学調査研究であるが、既に述べたように、臨床試験や疫学研究は、９価ＨＰＶワクチンを含むＨＰＶワクチンの副反応の臨床症状の特徴を捉えたものになっていないうえ、安全監視システムに限界があり、安全性が確認されたとはいえない。
ＨＰＶワクチンの危険性については前項で論じたとおりであるが、ワクチンの接種を広く促進すべきか否かを判断するにあたっては、その副反応の重篤性に加えて、副反応症状に対応する医療体制等が整っているか否かといった社会的条件も重要な要素となる。
しかるに、９価ワクチンファクトシートは、副反応に対する治療・相談体制、救済に関し、全く言及していない。
２価及び４価ＨＰＶワクチンの接種後の副反応について、治癒が期待できる治療法は確立していない。基本的に行われているのは対症療法のみであり、その効果には限界がある。機能性身体症状であるとする立場では認知行動療法が行われ、その研究方法が前記合同部会に提出されているが、脱落者が多く適切に評価できる状態にない。
国の指示によって各都道府県には少なくとも１つの協力医療機関が選定されているが、患者からは、その協力医療機関の医師に詐病扱いされたといった訴えが後を絶たない。ＨＰＶワクチンによって多様な副反応症状が生じることを認めていない医師や、そもそも自己の医療機関が協力医療機関に指定されていることを知らない医師などが診療に当たっているという現状も報告されている[100]。
日本医師会と日本医学会は２０１５年に「ＨＰＶワクチン接種後に生じた症状に対する診療の手引き」を公表し、「様々な部位の持続的な痛み、倦怠感、運動障害、記憶など認知機能の異常、その他の体調の変化等の症状を問診し、それぞれについて、その性状と程度、経過、生活上の支障、薬物療法など治療に対する反応を丁寧に聴取する」等としているが[101]、この指針が一般的な医療機関で活用されているという状況にはない。
そのため、慢性化した副反応症状に苦しむ患者は一部の信頼できる医療機関に集中し、遠方から通っているという現状にある。
病態についてのコンセンサスや診断基準が確立されていないため救済申請について医師の協力が得にくく、また申請しても、情報不足等を理由とした「判定不能」として救済されない例が多数ある。
また、複雑な病態で治療法が確立していないために、障害認定を受けるには至らない場合においても、通学や就労が相当程度制限される例が多いのが実情であるが、このような被害者は、現行の救済制度の枠組みでは適切な救済を受けることができない。
既に述べたように、ＨＰＶワクチンにおいては、他のワクチンに比較しても高い頻度で重篤な副反応が発生するが、誰に発症するかは分からず、ひとたび副反応を生じた場合には、治療と救済が極めて不十分であるのが現状である。また、接種対象者の年齢が中高生であるため、進路に与える影響なども深刻で、進学のみならず、就労にも影響を与えている[102]。また、看護のために家族の生活にも影響を及ぼしている。
さらに、複雑な症状であるがために周囲の理解を得にくいうえ、副反応被害者の多くは他の定期接種ワクチンをほとんど接種しているにもかかわらず、一部のＨＰＶワクチン推進論者から「反ワクチン」といったレッテルを貼られ、被害者の訴えが子宮頸がんの増加を招き社会に害をなすかのように批判されている現状にあり、副反応被害者は、副反応症状だけでは語り尽くせない苦痛を強いられている。
シルガード９審査報告書別紙審査報告（１）３７頁以下の別添「ＨＰＶワクチンの臨床的位置づけについて」には、ＨＰＶワクチン接種後に生じた症状に対する報告体制と診療・相談体制が整備され、健康被害を受けたＨＰＶワクチン被接種者に対する救済等の対策が講じられたと記載されている。しかし、その実情はこれまで述べたとおりであり、副反応被害者らの置かれている状況は極めて深刻なものであるにもかかわらず、これに見合う治療や救済は提供できていないのが現状である。
副反応に対する治療・相談体制や救済制度の実態は、ワクチンの接種を広く推進すべきか否かの判断にあたって極めて重要となるファクトである。しかるに、９価ワクチンファクトシートはこれらの点に言及しておらず、必要な事項を欠く不十分なものである。
ワクチンが予防接種法上の定期接種（５条１項）に位置付けられると、Ａ類疾病等については接種勧奨（８条１項・２項）の対象となり、対象者等に接種の努力義務（９条１項・２項）が課されるうえ、ワクチン接種に対して公費が投入されることとなる（２５条ないし２７条）。そのため、それに見合うだけの費用対効果が得られるのかという医療経済的な評価は、定期接種に位置付けるか否かを判断する上で重要な事項である。
前述のとおり、ＨＰＶワクチンには子宮頸がんそのものを防止する効果は証明されていないし、前がん病変の予防効果は限定的かつ不確実であり、ＨＰＶワクチンで誘導される抗体価が維持される期間も不明とされている。
９価ワクチンファクトシートにおいては、効果持続期間のベースライン推計を１０年間持続・その後５年間でゼロと設定し、持続期間を１０年から３０年まで変動させた分析を行っている。このような推計は、その効果が生涯にわたって続くことを前提としたファクトシート追加編における分析に比較すれば改善されたものといえるが、いずれにせよ、異形成を防止する効果しか証明されておらず、効果持続期間も不明であることを踏まえると、やはり適切な推計とはいえないものである。
９価ワクチンファクトシートの費用対効果の評価においては、費用推計の中に副反応に対する対策費用等は含まれていない。
本意見書第４で述べたとおり、副反応被害のほとんどは、ＨＰＶワクチン接種当時中学校または高校に通っていた１０代の少女らに生じている。少女らは副反応の症状により就学状況が悪化する等、将来設計にも大きな影響を受けているのであり、本来であれば、単に「費用」として推計してしまうことさえ不適切なものというべきである。
仮に、副反応被害を「費用」として推計するのであれば、そこには、医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）からの給付は当然に含まれる。また、前述のとおり、副反応に対する治療法は確立しておらず、治療体制も整っていない。適切な治療を受けるために遠方の病院で受診せざるを得ない患者もいるのが現状である。治療にかかる費用を莫大なものとなり、正確に推計するのは困難である。
より本質的な問題は、副反応被害者に後遺障害が残ったことによる逸失利益や、その家族の付添・看護に伴う損失等も甚大であるということであり、いわゆる「社会の立場」からの費用対効果分析も行われる必要がある[103]。
いずれにせよ、９価ワクチンファクトシートの費用対効果の評価には、９価ＨＰＶワクチン接種を選択した場合に必要となる費用のごく一部しか計上されていないことに留意すべきである。
さらにいえば、費用対効果が良好であるか否かの評価は、慎重になされなければならない。なぜならば、モデル分析にどのような数値を用いるかの選択によって、結論が真逆になりうるからである。
一例をあげれば、ファクトシート追加編においては、４価ＨＰＶワクチンの増分費用効果比（ICER）は２０１．１万円／QALYとされていたのに対し、９価ワクチンファクトシートにおいては、同７１２万２５８６円／QALYとされた。一般的な費用対効果の基準値（閾値）は５００〜６００万円であり、前者の分析では費用対効果良好、後者の分析では費用対効果不良という結論となっている。
この推計に用いられた数値について、効果項目では、前者の獲得QALYが０．０２QALY（接種あり２９．５４QALY－接種なし２９．５２QALY）であるのに対し、後者の獲得QALYが０．００６５QALY（接種あり３８．９５７８QALY－接種なし３８．９５１３QALY）となっている。前者に比べて後者の獲得QALYが減少している理由のひとつとしては、ワクチン効果持続期間の推計の違い（前者は生涯持続と仮定、後者は１０年間持続・その後５年間でゼロと仮定）が想定される。もっとも、それだけでは、後者の方が、接種なしのQALYが大きくなっていることを説明できない。結局のところ、ファクトシート追加編と９価ワクチンファクトシートとで、なぜ４価ＨＰＶワクチンについて費用対効果の結論が変わったのかは、公表されていないものも含め、モデル分析に用いられた全ての数値を検証しなければ、分からない。
このように、費用対効果の推計は、モデル分析にどのような数値を用いるかの選択によって、結論が真逆になりうる。費用対効果が良好か否かを評価するにあたっては、そこで用いられている数値の妥当性まで慎重に判断されなければならず、結論のみを安易に取り上げることがないようにしなければならない。
医薬品の有用性判断においてより安全な代替手段があるかどうかが重要であるのと同様に、定期接種化という医療政策判断においてより費用対効果に優れた代替手段があるかどうかは重要である。
９価ワクチンファクトシートにおいては、検診の受診率が８０％まで向上したケース（検診強化）についても、仮定した計算が行われている（６２頁）。これによれば、ワクチン効果持続期間を１０年と仮定した場合、９価ＨＰＶワクチン接種を現状（接種なし・検診未強化）と比較した場合の増分費用効果比（ICER）は４２０万円／QALYであるのに対し、検診強化を現状（接種なし・検診未強化）と比較した場合の増分費用効果比（ICER）は１７５万円／QALYとされている（６２頁・図２５）。これによれば、９価ＨＰＶワクチン接種と検診強化のいずれかだけを実施する場合、検診強化の方が費用対効果に優れていることが分かる。また、検診強化に加えて９価ＨＰＶワクチン接種を実施する場合、検診強化のみの場合と比較すると、増分費用効果比（ICER）は１１４９万円／QALYとなり、閾値である５００〜６００万円を大きく上回る。このことは、検診受診率が向上した場合、９価ＨＰＶワクチン接種の費用対効果が大幅に不良となることを示している。
９価ワクチンファクトシートにおけるこれらの指摘は、定期接種化という医療政策の是非を判断する上で極めて重要である。
９価ワクチンファクトシートの費用対効果の部分においては、代表的な論文として、
① Konno R, Sasagawa T, Fukuda T, Van Kriekinge G, Demarteau N.(2010).Cost-effectiveness analysis of prophylactic cervical cancer vaccination in Japanese women. Int J Gynecol Cancer. 2010;20(3):385-92
② Yamamoto N, Mori R, Jacklin P, Osuga Y, Kawana K, Shibuya K, et al.(2012). Introducing HPV vaccine and scaling up screening procedures to prevent deaths from cervical cancer in Japan: a cost-effectiveness analysis. Bjog.2012;119(2):177-86.
③ Yamabe K, Singhal PK, Abe M, Dasbach EJ, Elbasha EH. (2013). The Cost-effectiveness Analysis of a Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine(6/11/16/18) for Females in Japan. Value Health Reg Issues. 2013;2(1):92-7.
④ Cody P, Tobe K, Abe M, Elbasha EH.(2012). Public health impact and cost effectiveness of routine and catch-up vaccination of girls and women with a nine-valent HPV vaccine in Japan. a model-based study. BMC Infect Dis. 2021;21(1):11
の４つの論文が引用された上で、詳細な分析が行われている。
ところが、これらの先行研究については、９価ワクチンファクトシートにおいても一部指摘されているとおり、利益相反関係が明らかとなっている。
論文①については、当該研究がグラクソ・スミスクライン社の財政的援助によって実施されたものであることが記載されており、執筆者であるVan Kriekinge GとDemarteau Nは、グラクソ・スミスクライン・グループに属するグラクソ・スミスクライン・バイオロジカルズの社員である。
論文③については、ＭＳＤ社の財政的援助によって実施されたものであることが記載されている。
論文④については、執筆者であるCody PとElbasha EHがメルク社の子会社であるMerck Sharp & Dohme社の社員であり、Tobe KとAbe MがＭＳＤ社の社員である。
定期接種化によって製薬企業にもたらされる利益は極めて大きい。それゆえ、定期接種化の是非を評価するにあたって重要な要素となる費用対効果の分析結果が、利益相反関係のある論文によって歪められるようなことは絶対に許されない。
９価ワクチンファクトシートにおいては、費用対効果分析の代表的な論文が引用された上で、詳細な検討が行われ、検診受診率向上の方が費用対効果として良好であることや、費用推計に副反応のデータが組み込まれておらずより精緻な分析が必要であることが指摘されている。
これらに加えて、効果推計において異形成の防止効果しか証明されておらず効果持続期間も不明であること、副反応被害についてはたんに「費用」と推計することも不適切なものであること等からすれば、９価ＨＰＶワクチンの定期接種化の議論にあたり、費用対効果について安易な評価がなされるべきではないことは明らかである。
ワクチンに関するファクトシートは、そのワクチンについて広く接種を促進することの是非を評価するために作成されるものである。そのためには、対象疾患の疫学的状況や、当該ワクチンの有効性、安全性（危険性）に関する情報が、漏れなく、適確に整理されていなければならない。
しかし、これまで述べてきたとおり、９価ワクチンファクトシートには不正確な部分が多々あり、特に、ワクチンの危険性に関する情報の評価は著しく不十分、不適切なものである。
このようなファクトシートに基づいて、９価ＨＰＶワクチンの定期接種化を検討することは許されない。
（２０２１年９月７日付一部修正版）
参考文献
[1] 国立がん研究センター・がん情報サービス がん登録・統計 グラフデータベース
[2] 岩田卓「日本におけるＨＰＶの疫学－ＨＰＶタイプと子宮頸癌の関連性」医学のあゆみ２５８巻２号１３１頁・２０１６年
[3] 今野良「子宮頸癌一次スクリーニングにおけるＨＰＶＤＮＡテスト、細胞診、両者併用の診断精度」日本産科婦人科学会雑誌５９巻２号・２００７年２月
[4] 今野・前掲注３
[5] 岩成治「高精度で効率的な細胞診・ＨＰＶ検査併用子宮頸がん住民検診 ４年目の島根県で浸潤がんが半減、６年目の出雲市で概ね撲滅」千葉県産科婦人科医学会雑誌・２０１４年１月
[6] 島根県ホームページ
[7] 公益財団法人とくしま未来健康づくり機構ホームページ
http://www.toku-souken.ne.jp/information/upload/files/202004010938170444.pdf
[10] 四日市市ホームページ
[11] 国立がん研究センター「有効性評価に基づく子宮頸がん検診ガイドライン更新版」２０２０年７月２９日
[12] 厚生労働省「２０１９年国民生活基礎調査の概況」２２頁・２０２０年７月１７日
https://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/k-tyosa/k-tyosa19/dl/04.pdf
[13] 厚生労働省「がん対策推進基本計画（第３期）」１１頁・平成３０年３月
https://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000-Kenkoukyoku/0000196975.pdf
[14] 厚生労働省「平成２９年度地域保健・健康増進事業報告の概況」平成３１年３月１３日
https://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/c-hoken/17/index.html
[15] 川名敬ほか「ヒトパピローマウイルスと腫瘍性病変」化学療法の領域２２巻１０号１５２１頁・２００６年９月
[16] 日本婦人科腫瘍学会編「患者さんとご家族のための子宮頸がん・子宮体がん・卵巣がん治療ガイドライン（第２版）」２１頁・２０１６年
[17] 小田瑞恵「よくわかる最新医学 子宮頸がん」１６〜１７頁・２０１５年１月１０日
[18] 日本産科婦人科学会・日本産婦人科医会編「産婦人科診療ガイドライン婦人科外来編２０１１」３１頁・２０１１年
[19] 第１回厚生科学審議会予防接種ワクチン分科会副反応検討部会・配布資料９－２別添１頁、３頁・２０１３年
https://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10601000-Daijinkanboukouseikagakuka-Kouseikagakuka/0000014815_1.pdf
[20] 日本産科婦人科学会・日本産婦人科医会編・前掲注１８・３７頁
[21] 国立感染症研究所・ファクトシート２０１０年版１３頁・２０１０年７月７日
[22] 厚生労働省「第１２回厚生科学審議会感染症分科会予防接種部会議事録」神田忠仁参考人発言・２０１０年８月２７日
https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000000vxbn.html
[23] 国立感染症研究所・前掲注２１・１６頁
[24] 厚生労働省・前掲注２２・２頁
[25] グラクソ・スミスクライン株式会社「サーバリックス添付文書」２０２０年１０月改訂（第１３版）
[26] ＭＳＤ株式会社「ガーダシル水性懸濁筋注シリンジ添付文書」２０２０年１２月改訂（第１版、効能変更、用法変更）
[27] 松本光司「ＨＰＶワクチンとその現状」産婦人科治療９７巻３号２３５頁・２００８年
[28] 国立感染症研究所・前掲注２１・１５頁以下
[29] 松本・前掲注２７・２３５頁
[30] Masayuki Sekineら「Epidemiologic Profile of Type-Specific Human Papillomavirus Infection after Initiation of HPV Vaccination」Vaccines 2020,8(3)・２０２０年７月
[31] Claire P Reesら「Will HPV vaccination prevent cervical cancer?」（ＨＰＶワクチン接種は子宮頸がんを予防するか？） Journal of the Royal Society of Medicine ;vol113,issue2,2020・２０２０年２月
[32] Tapio Luostarinenら「Vaccination protects against invasive HPV-associated cancers」Int J Cancer. 2018 May 15; 142(10): 2186-2187・２０１８年５月
[33] Fangjian Guoら「Cervical Cancer Incidence in Young U.S. Females After Human Papillomavirus Vaccine Introduction.」Am J Prev Med. 2018 Aug;55(2):197-204・２０１８年８月
[34] Jiayao Leiら「HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer」N ENGL J MED. October 1, 2020・２０２０年１０月
[35] 川名敬ほか・前掲注１５・１５２１頁
[36] 小田瑞恵・前掲注１７・１６〜１７頁
[37] 国立がん研究センター・がん情報サービス がん登録・統計・前掲注１
[38] ＡＩＨＷ（Australian Institute of Health and Welfare）のウェブサイトCancer data in Australia
https://aihw.gov.au/reports/cancer/cancer-data-in-australia/contents/cancer-summary-data-visualisation
[39] イギリス政府の統計ウェブサイト（https://www.ons.gov.uk/）内のCancer registration statistics, England（イングランドにおけるがん登録統計）
[40] イギリス政府統計ウェブサイト・前掲注３９
[41] Cancer Research UK「Cervical cancer progress falters as screening uptake hits
record lows」２０２０年１月２２日
https://www.cancerresearchuk.org/about-us/cancer-news/press-release/2020-01-22-cervical-cancer-progress-falters-as-screening-uptake-hits-record-lows
[42] 「Cervical cancer rises among young women as progress on deadly
disease ‘stalls’」INDEPENDENT・２０２０年１月２２日
https://www.independent.co.uk/news/uk/home-news/cervical-cancer-screening-hpv-vaccination-young-women-a9295291.html
[43] Manako Yamaguchiら「Differential misclassification between self‐reported status and official HPV vaccination records in Japan: implications for evaluating vaccine safety and effectiveness」Papillomavirus Res. 2018;6:6‐10・２０１８年１２月
[44] Risa Kudoら「Bivalent Human Papillomavirus Vaccine Effectiveness in a Japanese Population: High Vaccine-Type-Specific Effectiveness and Evidence of Cross-Protection」J Infect Dis 219(3): 382-390・２０１９年２月
[45] Masayuki Sekineら・前掲注３０
[46] Hidenori Tanakaら「Preventive effect of human papillomavirus vaccination on the development of uterine cervical lesions in young Japanese women」J Obstet Gynaecol Res 43(10): 1597-1601・２０１７年７月
[47] Nobuyoshi Ozawaら「Lower Incidence of Cervical Intraepithelial Neoplasia among Young Women with Human Papillomavirus Vaccination in Miyagi,Japan」Tohoku J Exp Med 243(4): 329-334・２０１７年
[48] Yuki Shikoら「Effectiveness of HPV vaccination against the development of high-grade cervical lesions in young Japanese women」BMC Infect Dis 20(1): 808・２０２０年１１月
[49] Ryo Konnoら「Effectiveness of HPV vaccination against high grade cervical lesions in Japan」Vaccine 36(52): 7913-7915・２０１８年１２月
[50] Akihiro Karubeら「Reduction in HPV 16/18 prevalence among young women following HPV vaccine introduction in a highly vaccinated district,Japan,2008-2017」 J Rural Med 14(1): 48-57・２０１９年
[51] 横田俊平ら「ヒト・パピローマウイルス・ワクチン関連神経免疫異常症候群の臨床的総括と病態の考察」日本医事新報4758巻・２０１５年７月４日
[52] 横田俊平ら「Human papilloma virus(HPV) vaccination-associated neuro-immunopathic syndrome(HANS):a unique symptomatic spectrum and the pathological role of hypothalamus」自律神経５５巻３号・２０１８年
[53] 横田俊平ら「ＨＰＶワクチン関連神経免疫異常症候群（ＨＡＮＳ）とautoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants(ＡＳＩＡ)」アレルギー・免疫２５巻６号・２０１５年６月
[54] Kinoshita Tomomiら「Peripheral Sympathetic Nerve Dysfunction in Adolescent Japanese Girls Following Immunization with the Human Papillomavirus Vaccine」Internal Medicine ５３巻１９号・２０１４年
[55] 池田修一「子宮頸がんワクチン接種後の副反応：わが国の現状」昭和学士会雑誌第７８巻４号・２０１８年
[56] 髙嶋博ら「ヒトパピローマウイルスワクチン接種後の神経障害：自己免疫性脳症の範疇から」・内科８５巻５号・２０１６年
[57] 髙嶋博ら「子宮頸がんワクチンに関連した自己免疫性脳症」神経内科８９巻３号・２０１８年
[58] 高橋幸利ら「ヒトパピローマウイルス（子宮頸がん）ワクチン接種後にみられる中枢神経系関連症状」日本内科学会雑誌１０６巻８号・２０１７年
[59] 薬害オンブズパースン会議ほか「ＨＰＶワクチンに関する共同宣言２０１８」
[60] Svetlana Blitshetyn他「Autonomic dysfunction and HPV immunization: an overview（自律神経機能障害とＨＰＶ予防接種：概観）・Immunologic Research６６巻６号・２０１８年１１月２８日
[61] 黒岩義之ら「Human papilloma virus vaccination(HPVV)-associated neuro-immunopathic syndrome(HANS):a comparative study of the symptomatic complex occurring in Japanese and Danish young females after HPVV（ヒトパピローマウイルスワクチン接種[ＨＰＶＶ]関連神経免疫異常症候群 [ＨＡＮＳ])：ＨＰＶワクチン接種後若齢日本人・デンマーク人女性に生じた複合症状の比較研究）」自律神経５５巻１号・２０１８年
[62] Louise S.Brinthら「Orthostatic intolerance and postural tachycardia syndrome as suspected adverse effects of vaccination against human papilloma virus（ヒトパピローマウイルスのワクチン接種によるものと疑われた副反応としての起立性調節障害および体位性頻脈症候群）」Vaccine ３３巻２２号・２０１５年４月
[63] Manuel Martinez-Lavinら「HPV vaccination syndrome.A questionnaire-based study（ＨＰＶワクチン接種症候群:質問票に基づく検討）」２０１５年９月１０日
[64] 西岡久寿樹「ヒトパピローマウイルスワクチン接種後の中枢神経障害を中心とする多彩な病態をどのように把握するか：わが国と諸外国の調査成績の検討」神経内科８５巻５号・２０１６年１１月
[65] Darja Kanduc「Quantifying the possible cross-reactivity risk of an HPV16 vaccine（ＨＰＶ１６ワクチンの起こりうる交差反応リスクの定量）」Journal of Experimental Therapeutics and Oncology ８巻・２００９年
[66] Darja Kanduc「Penta- and hexapeptide sharing between HPV16 and Homo sapiens proteomes（ＨＰＶ１６とヒトプロテオームとの間で共有されているペンタペプチド及びヘキサペプチド）」International Journal of Medicine and Medical Sciences１巻９号・２００９年９月
[67] Darja Kanducら「From HBV to HPV: Designing vaccines for extensive and intensive vaccination campaigns worldwide（ＨＢＶからＨＰＶ：幅広く強力な世界的予防接種キャンペーンのためのワクチンデザイン）」Autoimmunity Reviews １５巻１１号・２０１６年８月１日
[68] Shani Dahanら「Cardiac arrest following HPV Vaccination （ＨＰＶワクチン接種後の心停止）」Clinical Research and Trial ２０１９Vol ５・２０１９年
[69] Yahel Segalら「Vaccine-induced autoimmunity：the role of molecular mimicry and immune crossreaction（ワクチン誘発性自己免疫：分子相同性の役割と免疫交差反応）」Cellular & Molecular Immunology ２０１８年１５号・２０１８年
[70] Petra Lenzら「Papillomavirus-Like Particles Induce Acute Activation of Dendritic Cells（パピローマウィルス様粒子は樹状細胞の急速な活性化を誘導する」The Journal of Immunology１６６巻９号・２００１年５月
[71] 石井健ら「アジュバント総論」アジュバント開発研究の新展開・２０１１年８月２４日
[72] ＭＳＤ株式会社「医薬品インタビューフォーム ガーダシル」３０頁・２０１９年５月
[73] R.K.Gherardiら「Macrophagic myofasciitis lesions assess long-term persistence of vaccine- derived aluminium hydroxide in muscle （マクロファージ筋膜炎の病変から、ワクチン由来の水酸化アルミニウムが筋中に長期残留することが判断される）」Brain１２４巻・２００１年９月
[74] F.J.Authierら「Central nervous system disease in patients with macrophagicmyofasciitis（マクロファージ筋膜炎患者における中枢神経系疾患）」Brain・
[75] Maryline Couetteら「Long-term persistence of vaccine-derived aluminum hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction（ワクチン由来の水酸化アルミニウムの長期残存は慢性の認知機能障害と関連している）」Journal of Inorganic Biochemistry・２００９年
[76] R.K.Gherardiら「Macrophagic myofasciitis：characterization and pathophysiology（マクロファージ筋膜炎：その特徴決定と病理生理学）」Lupus２１巻２号・２０１２年１月１０日
[77] Christopher A. Shawら「Aluminum hydroxide injection lead to motor deficits and motor neuron degeneration（水酸化アルミニウムの接種は、運動機能欠陥及び運動神経減衰をもたらす）」Journal of Inorganic Biochemistry・２００９年
[78] Nancy Agmon-Levin ら「Immunization with hepatitis B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model（Ｂ型肝炎ワクチン接種はマウスモデルのＳＬＥ様疾患を加速する）」Journal of Autoimmunity５４巻・２０１４年７月１６日
[79] Satoko Arataniら「Murine hypothalamic destruction with vascular cell apoptosis subsequent to combined administration of human papilloma virus vaccine and pertussis toxin（ヒトパピローマウイルスワクチンと百日咳毒素の併用投与後の血管細胞アポトーシスを伴うネズミ視床下部の破壊）」Scientific Reports・２０１６年
[80] Rotem Inbarら「Behavioral abnormalities in female mice following administration of aluminum adjuvants and the human papillomavirus (HPV) vaccine Gardasil（アルミニウムアジュバントとＨＰＶワクチンガーダシルの接種後の雌性マウスにおける異常行動）」Immunologic Research ６５巻１号・２０１６年７月１６日
[81] 池田修一ら「Suspected Adverse Effects After Human Papillomavirus Vaccination: A Temporal Relationship Between Vaccine Administration and the Appearance of Symptoms in Japan.（ヒトパピローマウイルスワクチン接種後に疑われた副反応:日本におけるワクチン接種から症状発現までの時間的関係）Drug Safety・２０１７年７月２５日
[82] 池田・前掲注５５
[83] 高嶋・前掲注５７
[84] ２０２１年８月４日厚生生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会、及び、薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会の合同開催の会議資料3-8、3-9
[85] ２０１７年４月１０日 第26回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会、平成２９年度第１回薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会（合同開催）議事録
[86] Sadao Suzukiら「No association between HPV vaccine and reported post-vaccination symptoms in Japanese young women：Results of the Nagoya study」Papillomavirus Research Volume.5 June 2018・２０１８年
[87] Yukari YAJUら「Safety concerns with human papilloma virus immunization
In Japan：Analysis and evaluation of Nagoya City’s surveillance data for adverse events（日本におけるＨＰＶワクチンの安全性に関する懸念: 名古屋市による有害事象調査データの解析と評価）」Japan Journal of Nursing Science (2019)・２０１９年
[88] 設楽敏ら「『名古屋市子宮頸がん予防接種調査』データに潜むバイアスを探る」・第２４回日本薬剤疫学会学術総会 プログラム抄録集・２０１８年
[89] ＨＰＶワクチン薬害訴訟全国弁護団「名古屋市調査に関する見解」 https://www.hpv-yakugai.net/app/download/8054335554/210122+nagoya-study.pdf
別紙報告書 https://www.hpv-yakugai.net/app/download/8054336154/210122+appendix.pdf
[90] Lars Jørgensenら「Benefits and harms of the human papillomavirus (HPV) vaccines: systematic review with meta-analyses of trial data from clinical study reports（ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ)ワクチンの有益性と有害性: 臨床研究報告に含まれる臨床試験データのメタ分析による系統的レビュー）」Systematic Reviews 9 Article 43・２０２０年２月２８日
[91] Rebecca E Chandler「Modernising vaccine surveillance systems to improve detection of rare or poorly defined adverse events（稀なあるいは十分に定義づけられていない有害事象検出の改善のためにワクチン監視システムを改革する）」BMJ2019・２０１９年５月３１日
[92] Rebecca E. Chandlerら「Current Safety Concerns with Human Papillomavirus Vaccine: A Cluster Analysis of Reports in VigiBase（ヒトパピローマウイルスワクチンの安全性に関する現在の懸念：VigiBase®収載報告のクラスター分析）」Drug Safety・２０１６年９月１６日
[93] 薬害オンブズパースン会議「ＨＰＶワクチンに関するコクラン・レビューに対する批判的見解」２０１８年６月７日
[94] Peter Doshiら「Adjuvant-containing control arms in pivotal quadrivalent human papillomavirus vaccine trials: restoration of previously unpublished methodology（四価ヒトパピローマウイルスワクチンの主要な臨床試験におけるアジュバント含有対照薬: これまで未発表の試験方法を修正）」BMJ Evidence-Based Medicine Published Online First・２０２０年３月１７日
[95] Lars Jørgensenら・前掲注９０
[96] ＨＰＶワクチン薬害訴訟全国原告団ら「ＨＰＶワクチン（子宮頸がんワクチン）の審議に関する意見書」２０２０年１月１７日
https://www.hpv-yakugai.net/app/download/7934106954/200117%E3%80%80opinion.pdf
[97] Elmar A.Jouraら「A 9-Valent HPV Vaccine against Infection and Intraepithelial Neoplasia in Women」New England Journal Medicine・２０１５年
[98] Manuel Martinez-Lavinら「Serious adverse events after HPV vaccination: a critical review of randomized trials and post-marketing case series（ＨＰＶワクチン接種後の重篤な有害事象：無作為試験および市販後症例集積研究[症例シリーズ]の批評的論評」Clinical Rheumatology・２０１７年７月２０日
[99] Lars Jørgensenら・前掲注９１
[100] 静岡県在住被害者の母のコメント
https://www.hpv-yakugai.net/app/download/8033489854/200925%20shizuoka-mother.pdf
[101] 日本医師会ら「ＨＰＶワクチン接種後に生じた症状に対する診療の手引き」２０１５年８月
[102] ＨＰＶワクチン薬害訴訟全国弁護団編「ＨＰＶワクチン薬害訴訟 原告の声 提訴から３年を経た今の思い」２０１９年７月１９日
https://www.hpv-yakugai.net/app/download/7838648754/190719-02.pdf
[103] 厚生労働価額研究費補助金（新興・再興感染症及び予防接種政策推進研究事業）「予防接種の費用対効果の評価に関する研究」班（研究代表者：池田俊也）「予防接種の費用対効果の評価に関する研究ガイドライン」２０１７年３月・３頁
